Startseite
Mitarbeiter
Patienten
Zuweiser
Studium
Forschung
Aktuelles
Internes
Sie befinden sich hier: Forschung > Onkologische Forschung > Arbeitsgruppe kolorektales Karzinom

Arbeitsgruppenleiter

Dr. A. Wiegering

Dr. med. A. WiegeringTel.: (0931) 201-0

E-Mail: Wiegering_A@chirurgie.uni-wuerzburg.de

 

 

Prof. Dr. rer. nat. Christoph Otto

Arbeitsgruppe

Chirurgische Klinik I

Bettina Mühling (MTA)

 

Lehrstuhl für Biochemie und Molekulare Biologie, Universität Würzburg

Friedrich Wilhelm Uthe (Dipl. Biochem.)

Yvonne Rouss (M.Sc.)

 

Kooperationspartner

Prof. Dr. Martin Eilers, Dr. Steffi Herold, Dr. Nikita Popov, Dr. Carsten Ade, Lehrstuhl für Biochemie und molekulare Biologie, Universität Würzburg

 

PD. Dr. Michael Linnebacher, Molekulare Onkologie und Immuntherapie, Klinik für Allgemeinchirurgie, Universitätsmedizin Rostock

 

Forschungsförderung

IZKF-Projekt: B-186 „Synthetische Letalität in APC- oder FBW7-mutierten Kolonkarzinomen zur Identifizierung neuer molekularer Zielstrukturen für eine Therapie des Kolonkarzinoms“ (2012-2015)

Projekte

1. Identifizierung synthetisch letaler Interaktionen (in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. M. Eilers; IZKF-Projekt B-186).

2. Untersuchungen zum antitumoralen Effekt neuer “small molecule”-Inhibitoren onkogener Signalwege (in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. C. Otto).

 

Überblick

Der frühzeitige chirurgische Eingriff stellt nach wie vor die einzig kurative Therapie zur Behandlung des Kolonkarzinoms dar. Jedoch werden bereits bei 20-25% der Patienten mit Kolonkarzinom zum Zeitpunkt der Diagnose synchron zum Primärtumor Lebermetastasen vorgefunden, weitere 30-60% der Patienten entwickeln im weiteren Verlauf hepatische Absiedlungen. Einzige Therapie mit potentiell kurativer Zielsetzung stellt derzeit die chirurgische Resektion der Lebermetastasen dar; die Fünfjahresüberlebensrate beträgt 20-40% bei einer durchschnittlichen Operationsletalität von 3-5%. Zur Entstehung, Wachstum und Aufrechterhaltung des Kolonkarzinoms tragen Mutationen im Tumorsuppressorgen APC bei, die zur Aktivierung des Wnt-Signalwegs führen sowie zum Verlust des Tumorsuppressorgens FBW7. Beide Mutationen induzieren eine erhöhte und deregulierte Expression des Proto-Onkogens (c-)MYC, die für die Entstehung des Kolonkarzinoms essentiell ist. Für keine der genetischen Veränderungen existieren derzeit zielgerichtete Therapieansätze mit niedermolekularen, pharmakologisch aktiven Substanzen. Der Transkriptionsfaktor c-Myc selbst ist aufgrund seiner Funktion und ubiquitären Expression einer direkten Hemmung nicht zugänglich.

Forschungsvorhaben

Zu Projekt 1. Ein Ansatz zur Identifizierung neuer molekularer Zielstrukturen für eine gerichtete Tumortherapie stellt die Suche nach synthetisch letalen Interaktionen dar. Mit Hilfe der RNA-Interferenztechnologie sollen Gene im Kolonkarzinom identifiziert werden, deren Hemmung zum Wachstumsarrest oder zur Induktion von Apoptose bei Tumorzellen führt, während nicht-transformierte Zellen unbeeinflusst bleiben. Auf diese Weise sollen neue Angriffspunkte für die klinische Therapie des Kolonkarzinoms identifiziert werden, die eine effektive und nebenwirkungsarme Therapie ermöglichen und somit zur Senkung der Letalität dieses Malignoms beitragen.

 

Zu Projekt 2. Für die medikamentöse Therapie hepatischer Metastasen sind eine Reihe monoklonaler Antikörper entwickelt worden, die das Tumorwachstum beeinflussen. Zwei dieser Antikörper, Cetuximab (Erbitux®) und Bevacizumab (Avastin®), sind für die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassen.

 

Auch medikamentöse Therapieansätze mit so genannten „small molecules“ gelangen immer mehr an Bedeutung. Eine wichtige Rolle im Kolonkarzinom stellt der Wnt-Signalweg dar. In den letzten Jahren wurden in verschiedenen Modellorganismen, wie dem Krallenfrosch (Xenopus), mehrere „small molecules“ identifiziert, die zu einer reproduzierbaren Hemmung des Wnt-Signalweges führen. Für ein solches „small molecule“ konnten wir zeigen, dass es zu einer deutlichen Reduktion der Vitalität von kolorektalen Karzinomzelllinien führt. Dieser Effekt ist zum Teil spezifisch für solche Zelllinien, die eine Mutation im WNT Signalweg aufweisen. Auf molekularer Ebene führt die Behandlung mit diesem Medikament zu einer deutlichen Reduktion des Onkogenes MYC (Wiegering A et al., 2014).

 

Neben mutierten intrazellulären Signalwegen kommt auch der Tumorumgebung, das so genannte Stroma, eine elementare Bedeutung für das Wachstum von Tumoren zu. In diesem Bereich befindliche Endothelzellen bilden neue Gefäße aus, die den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Hierzu sezernieren die Zellen des Tumors Zytokine wie VEGF in die Umgebung, um Endothelzellen zur Bildung neuer Gefäße zu aktivieren. Dass solche Interaktionen zwischen Tumorzellen und Stroma besteht, konnten wir mit Hilfe eines „small molecules“ zeigen, dass die Aktivierung von Endothelzellen gezielt hemmt. Hierdurch wurde das Tumorwachstum in vivo deutlich verzögert (Wiegering A et al., 2014).

 

Aktuelle Publikationen:

• Wiegering A, Korb D, Thalheimer A, Kämmerer U, Allmanritter J, Matthes N, Linnebacher M, Schlegel N, Klein I, Ergün S, Germer CT, Otto C. (2014) E7080 (lenvatinib), a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, demonstrates antitumor activities against colorectal cancer xenografts. Neoplasia 16(11):972-81

• Wiegering A, Isbert C, Dietz UA, Kunzmann V, Ackermann S, Kerscher A, Maeder U, Flentje M, Schlegel N, Reibetanz J, Germer CT, Klein I. (2014) Multimodal therapy in treatment of rectal cancer is associated with improved survival and reduced local recurrence - a retrospective analysis over two decades. BMC Cancer doi: 10.1186/1471-2407-14-816

• Wiegering A, Uthe FW, Hüttenrauch M, Mühling B, Linnebacher M, Krummenast F, Germer CT, Thalheimer A, Otto C. (2014) The impact of pyrvinium pamoate on colon cancer cell viability. Int J Colorectal Dis. 29(10):1189-98

• Wiegering A, Herrmann K, Bluemel C, Buck AK, Germer CT. (2014) Importance of FDG-PET/CT for surgery of rectal cancer Chirurg 85:487-92

• Wiegering A, Ritter CO, Allolio B, Buck AK, Germer CT, Lorenz U. (2014) Early development of a celiac trunk aneurysm during anti-vascular endothelial growth factor receptor therapy. Surgery 155:729-30

• Wiegering A, Pfann C, Uthe FW, Otto C, Rycak L, Mäder U, Gasser M, Waaga-Gasser AM, Eilers M, Germer CT. (2013) CIP2A influences survival in colon cancer and is critical for maintaining Myc expression. PLoS One. 8(10):e75292

• Peter S, Bultinck J, Myant K, Jaenicke LA, Walz S, Müller J, Gmachl M, Treu M, Boehmelt G, Ade CP, Schmitz W, Wiegering A, Otto C, Popov N, Sansom O, Kraut N, Eilers M. (2014); Tumor cell-specific inhibition of MYC function using small molecule inhibitors of the HUWE1 ubiquitin ligase. EMBO Mol Med. 6(12):1525-41.

• Thalheimer A, Korb D, Bönicke L, Wiegering A, Mühling B, Schneider M, Koch S, Riedel SS, Germer CT, Beilhack A, Brändlein S, Otto C. (2013) Noninvasive visualization of tumor growth in a human colorectal liver metastases xenograft model using bioluminescence in vivo imaging. J Surg Res.185:143-51

 

Universitätsklinikum Würzburg
Chirurgische Klinik & Poliklinik
Zentrum Operative Medizin
Oberdürrbacher Str. 6
D-97080 Würzburg
Zentrales Patientenmanagement:
Tel: (0931) 201 39999

Fax: (0931) 201 39994
Email: zpm@chirurgie.uni-wuerzburg.de